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Resistência a oxazolidinona mediada por plasmídeos: estamos atentos?

Indicadas no tratamento de infecções humanas, tais como as pneumonias hospitalares ou adquiridas na comunidade, e as de pele e tecidos moles, as oxazolidinonas (linezolida e tedizolida) inibem o crescimento bacteriano impedindo a síntese de proteínas bacterianas por meio da interação com o domínio V do rRNA ribossômico 23S. Dada a relevância como recurso terapêutico contra bactérias Gram-positivas, em particular, cepas de Enterococcus resistentes à vancomicina e Staphyococcus aureus resistentes à meticilina, a atividade in vitro das oxazolidinonas foi monitorada por meio de programas de vigilância, como o norte americano Linezolid Experience and Accurate Determination of Resistance (LEADER) e o Zyvox® Annual Appraisal of Potency and Spectrum (ZAAPS), abrangendo diversos países.

Os resultados obtidos por tais programas, assim como os observados em estudos realizados em diferentes países, demonstraram que, embora a resistência à linezolida tenha sido relatada logo após a aprovação desse antimicrobiano para uso clínico (em 2000), ainda hoje permanece pouco frequente.  Essa resistência está, geralmente, associada a mutações pontuais nos genes que codificam o rRNA 23S, gerando modificações na estrutura alvo da ação do antimicrobiano, e, em Staphylococcus, também alterações nas proteínas ribossômicas L3, L4 e L22. Dessa forma, a detecção de amostras bacterianas resistentes às oxazolidinonas tem sido associada ao uso prolongado e/ou inadequado destes antimicrobianos com alguns relatos de propagação de clones resistentes entre pacientes hospitalizados.

No entanto, a descrição de genes de resistência à linezolida [cfr, cfr(B), cfr(C), optrA e poxtA] transferíveis por plasmídeos conjugativos desperta preocupação devido a capacidade de disseminação dessa característica entre diferentes gêneros bacterianos. Os genes cfr, cfr(B) e cfr(C) codificam metiltransferases capazes de modificar o rRNA 23S bacteriano na posição A2503 conferindo resistência a cinco classes de antimicrobianos quimicamente não relacionadas e, atuantes no ribossomo, incluindo fenicois, lincosamidas, oxazolidinonas (linezolida), pleuromutilinas, e estreptogramina A, além da diminuição da susceptibilidade aos macrolídeos. Proteínas de proteção dos ribossomas, codificadas pelos genes optrA e poxtA, também foram detectadas em diferentes espécies bacterianas, conferindo resistência, concomitante, às oxazolidinonas (linezolida e tedizolida) e fenicois, além da resistência às tetraciclinas relatada para poxtA.

A presença desses genes em plasmídeos facilmente transmissíveis entre diferentes espécies bacterianas e o fato de conferirem resistência a múltiplas classes de antimicrobianos, inclusive àquelas utilizadas na criação animal, parece endossar a suposição de que dos genes de resistência às oxazolidinonas emergiram no ambiente de animais de produção. Em estudo recente, Almeida et al., (2020), relataram a detecção de optrA em variantes genéticas de Enterococcus faecalis isoladas de diferentes rebanhos suínos brasileiros, indicando a circulação desses genes de multirresistência também no Brasil. Sendo assim, a resistência à linezolida deve ser monitorada em programas de vigilância abrangentes, incluindo os contextos da saúde humana, animal e ambiente, a fim de avaliar a ocorrência e compreender os fatores que parecem favorecer o surgimento e disseminação de cepas resistentes.

Para ilustração adicional recomendamos a consulta aos artigos abaixo:

 

Autoria: Andréa de Andrade Rangel de Freitas & Lúcia Martins Teixeira